Médicaments génériques / Académie nationale de pharmacie

ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE

SANTÉ PUBLIQUE – MÉDICAMENT – PRODUITS DE SANTÉ – BIOLOGIE – SANTÉ ET ENVIRONNEMENT

Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877

MÉDICAMENTS GÉNÉRIQUES

AVIS – RECOMMANDATIONS

Certaines inquiétudes se sont récemment manifestées à l’égard des médicaments génériques notamment : qualité, efficacité, et droit de substitution par le pharmacien. L’Académie nationale de Pharmacie souhaite replacer le médicament générique dans une perspective d’évolution positive du médicament dans sa conception, sa production et sa dispensation.

Qu’est-ce qu’un médicament générique ?

C’est un médicament équivalent sur le plan thérapeutique à un médicament princeps. Sa mise à disposition des prescripteurs et donc des patients répond à un impératif économique significatif pour l’assurance maladie en permettant de dégager des économies pour financer le système de soin et son accès au plus grand nombre.

En quoi un médicament générique est-il équivalent au médicament princeps ?

Sa composition qualitative et quantitative en principe actif est identique à celle du médicament princeps. Toutefois, sa composition peut légèrement varier, en ce qui concerne les excipients contribuant à la mise en forme et à l’enrobage (aspect, couleur…) ou parfois le sel du principe actif.
Son comportement dans l’organisme fait l’objet d’une évaluation précise dans un cadre règlementaire au médicament princeps : son absorption, sa concentration plasmatique et son élimination ne sont pas différentes.
Cette bioéquivalence, définie par des normes internationales est démontrée par des études effectuées chez des volontaires sains.
Le médicament générique répond à tous les critères de qualité

Le médicament générique n’est commercialisé que s’il obtient une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de la part des autorités de santé : Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM, ex Afssaps) en France, European Medicines Agency (EMA) pour les AMM Européennes.

L’AMM est fondée sur :

1. l’examen d’un dossier pharmaceutique aussi complet que celui du médicament princeps. Ce dossier démontre la qualité du médicament par rapport aux normes en vigueur tant dans sa composition qualitative et quantitative que pour sa fabrication et son contrôle de qualité.

Les preuves de la qualité des matières premières sont fournies comme pour tout autre médicament. Toute modification de fournisseur ne peut intervenir qu’après autorisation des autorités de santé.
L’ensemble du processus de fabrication suit les règles (européennes) de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) avec garantie dans le temps du maintien de cette qualité. Les fabricants doivent, à cet effet, mettre en place un système d’assurance qualité et des contrôles permanents qui font l’objet d’inspections par les autorités de santé.
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2. l’étude du résultat des essais de bioéquivalence par rapport au médicament princeps ; ces résultats font également l’objet d’une évaluation par les Autorités et de vérifications dans le cadre d’inspections spécialisées.

3. les études toxicologiques et cliniques du médicament princeps, dont les résultats sont considérés comme transposables aux médicaments génériques dans la mesure où la bioéquivalence est démontrée ; de plus la répétition de nouvelles études sur des animaux et des patients, serait dès lors inutile et surtout non éthique.

La substitution doit être encouragée

Lorsque le brevet du médicament princeps est tombé dans le domaine public et lorsqu’un générique a obtenu une AMM, le médecin prescripteur se doit de ne pas s’opposer à la substitution du médicament princeps même si des cas particuliers sont possibles (voir plus loin). Pour faciliter la délivrance, le médecin prescripteur se doit de le prescrire sous la Dénomination Commune Internationale (DCI) : nom international du principe actif commun au médicament princeps et au générique.

La « substitution » consiste donc, pour le pharmacien, à délivrer un médicament générique au lieu du médicament princeps.

Les pays où la « pénétration » des médicaments génériques est la plus élevée sont en même temps les pays les plus innovants. Ainsi, aux États-Unis, alors que les génériques représentent une large majorité des médicaments dispensés n’étant plus sous brevet, on observe une innovation pharmaceutique considérable puisqu’elle représente plus de la moitié des brevets pharmaceutiques internationaux.

Mais la substitution est parfois délicate

dans certaines situations, le médecin peut être conduit, par exemple pour des raisons d’intolérance connue à certains excipients du médicament princeps ou du médicament générique défini, à demander la nonsubstitution du traitement prescrit. Les cas réellement justifiés de non substitution sont rares ;
dans les traitements chroniques, en particulier chez les sujets âgés, en raison du changement d’habitude (inquiétude, incompréhension, difficulté de lecture) ;
lors des traitements aigus, ces difficultés sont pratiquement inexistantes ;
c’est le rôle du médecin prescripteur et du pharmacien dispensateur d’expliquer l’intérêt de la prescription et de la dispensation du médicament générique.
En résumé :

Les médicaments génériques sont des médicaments aux qualités identiques à celles des médicaments princeps.
Les médicaments génériques ont fait la preuve de leur bioéquivalence, ce qui garantit la même qualité de traitement et donc d’efficacité thérapeutique.
Les médicaments génériques ne présentent ni plus ni moins d’effets indésirables ou de réactions « allergiques » que les médicaments princeps.
Les autorités de santé évaluent la qualité des médicaments génériques dans le cadre d’un vrai dossier d’Autorisation de Mise sur le Marché.
Les médicaments génériques permettent de réaliser des économies substantielles en matière de dépenses de santé ce qui est un facteur favorisant l’accès aux soins du plus grand nombre à un moment de grande difficulté pour le financement des dépenses de santé.
Les médicaments génériques ne sont, en rien, un obstacle à la recherche pharmaceutique et à l’innovation.
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Toutefois, l’Académie nationale de Pharmacie consciente de

l’inquiétude ou la méfiance de principe de certains patients à l’occasion d’une substitution,
la difficulté de la substitution par des médicaments génériques différents lors d’approvisionnement itératif de certains patients dans plusieurs pharmacies,
l’évolution du rôle du pharmacien d’officine bien individualisée dans la loi HPST dans son activité de pharmacien correspondant et confortée dans la récente convention pharmaceutique,
l’implantation du Dossier Pharmaceutique aussi bien au niveau officinal qu’hospitalier,
Considérant

– les enjeux de santé publique,

-les difficultés de compréhension en particulier chez le sujet âgé ou les personnes ayant des difficultés de lecture des instructions écrites,

-la difficulté d’identification de la DCI sur le conditionnement du médicament princeps dans certains cas,

-que l’effet indésirable d’un médicament princeps ou générique puisse être rapporté soit à la molécule ellemême, soit directement à la formulation, soit à l’inquiétude générée par la substitution,

-que pour une optimisation du bon usage du médicament princeps et générique, une meilleure coordination en particulier entre le médecin prescripteur et le pharmacien dispensateur est indispensable,

Recommande au malade

de se fournir autant que possible chez le pharmacien qui le suit et connait ses habitudes ;
de signaler à son médecin ou à son pharmacien tout effet indésirable pouvant être relié à la prise d’un médicament quel qu’il soit (automédication ou médicament de prescription, princeps ou générique) ;
aux pouvoirs publics

de rendre obligatoire pour le prescripteur, la mention de la DCI sur l’ordonnance, associée (ou non) au nom de la spécialité prescrite;
de développer des actions d’information auprès des patients et du grand public ;
aux fabricants

-de limiter, conformément aux nouvelles dispositions de la Loi du 29 décembre 2011, les différences d’aspect du médicament générique par rapport au médicament princeps ;

-d’indiquer très lisiblement le nom de la DCI du ou des principes actifs sur le conditionnement extérieur.

aux professionnels de santé (médecins prescripteurs et pharmaciens dispensateurs)

d’initier, en particulier lors du renouvellement de l’ordonnance un dialogue adapté et prospectif permettant de favoriser une information spécifique, de limiter les erreurs et d’optimiser la prise du médicament. Cet instant particulier est à privilégier surtout chez les sujets âgés et les personnes ayant des difficultés de lecture des instructions écrites ;
de procéder, en cas d’effet indésirable (intolérance ou problème d’efficacité du médicament) signalé par le patient, à l’analyse de la relation éventuelle entre les faits rapportés et la prise du médicament et de déclarer à leur centre de pharmacovigilance tous les effets indésirables qu’ils auraient été à même de constater (médicaments génériques ou princeps) ;
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aux pharmaciens, de façon plus spécifique :

de fournir les explications indispensables, précises et adaptées à chaque patient et à chaque situation, lors de la dispensation, notamment lors d’une substitution, afin de limiter les risques de confusion ou de non observance ;
d’apporter des explications adaptées au patient et de mentionner sur l’ordonnance le nom du médicament effectivement délivré en cas de substitution ou de changement de générique ;
de « fidéliser » leurs sources d’approvisionnement, en particulier pour les traitements chroniques chez les sujets âgés.
Dans ce contexte, l’Académie nationale de Pharmacie souligne le rôle essentiel du Dossier Pharmaceutique car :

– il offre la possibilité de suivre en temps réel l’ensemble des médicaments qui ont pu être délivrés à un patient donné lors de ses passages successifs dans des pharmacies différentes.

– il est un outil de première importance pour assurer un lien entre les prescriptions hospitalières et le médecin généraliste prescripteur, permettant de détecter redondances et/ou incohérences.

– son utilisation élargie permettra d’identifier les médicaments effectivement délivrés, dans le but d’éviter la duplication des prises (délivrance concomitante par plusieurs pharmacies de médicaments princeps et de médicaments génériques).

Médicaments génériques / Académie nationale de médecine

ACADÉMIE NATIONALE DE MÉDECINE

16, RUE BONAPARTE – 75272 PARIS CEDEX 06

TÉL : 01 42 34 57 70 – FAX : 01 40 46 87 55

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RAPPORT

PLACE DES GÉNÉRIQUES DANS LA PRESCRIPTION

Charles Joël Menkès (au nom de la Commission II*)

Les médicaments génériques permettent de concurrencer les médicaments qui ont perdu leur exclusivité, leur brevet étant tombé dans le domaine public. N’ayant pas à supporter le poids énorme de la recherche et du développement, leur prix de vente inférieur à celui du médicament princeps, permet, en principe, de diminuer les dépenses de santé et de faciliter l’accès aux soins de populations économiquement défavorisées.

Dès leur apparition, ils ont été à l’origine de nombreuses controverses portant sur leur efficacité et leur tolérance. Leur rôle dans les difficultés économiques que les industriels du médicament doivent affronter actuellement en France, a été évoqué.

Définition

Le Code de la santé publique dans son article L5121-1 précise que les médicaments génériques qui se substituent à une spécialité de référence ont la même composition qualitative et quantitative en principe actif, la même forme pharmaceutique et la même biodisponibilité que cette spécialité.

L’autorisation de mise sur le marché est accordée après une simple étude de bioéquivalence, sur un groupe restreint, de 12 à 36 volontaires sains, en essai croisé (« crossover »), comparant la biodisponibilité du principe actif du produit princeps à celle du générique après une prise unique. Les paramètres comparés sont la concentration maximum dans le plasma (Cmax) et l’aire sous la courbe (AUC). La bioéquivalence est démontrée quand l’intervalle de confiance à 90% (IC 90%) du ratio princeps/générique des valeurs moyennes de ces paramètres est compris dans un intervalle (80%-125%). Cela implique que les concentrations plasmatiques d’un générique bioéquivalant ne devront pas être différentes de plus de 5 à 7% des concentrations obtenues avec le princeps [1] .

* Constituée de : Membres titulaires : MM. BOUNHOURE, DARNIS, DELAVEAU, FOURNIER, JOLY, LE GALL J.Y., MENKÈS, NETTER, QUENEAU, SASSARD, TILLEMENT (Président), SAFAVIAN.

Membres correspondants : MM. BONTOUX, BOUVENOT (Secrétaire), DELATOUR, FAUCON, GONTHIER, GOULLÉ, IMBS, JAILLON, JUILLET, LHERMITTE, MASSON, MONTASTRUC, SCHAISON, TRÈVES, VIGNERON.

Invités permanents : MM. BOUDÈNE, FLAHAULT.

Invité extérieur : M. J. DOUCET

Le générique n’est pas la copie conforme de la spécialité princeps. Mais les spécialités génériques sont soumises aux mêmes degrés d’exigences et de qualité que ceux des spécialités de référence. Une surveillance se poursuit pour les produits autorisés avec un programme d’inspection sur les lieux de développement et de fabrication et un contrôle continu de la qualité du principe actif.

Les obligations de pharmacovigilance s’appliquent à tous les médicaments princeps comme aux génériques.

Les différentes formes pharmaceutiques orales à libération immédiate sont considérées comme une même forme pharmaceutique. De même, selon la définition européenne, les différents sels, esters, éthers, isomères, mélange d’isomères, complexes ou dérivés d’un principe actif sont considérés comme un même principe actif. En fait, ces différentes formes pharmaceutiques sont loin d’être équivalentes et leurs propriétés doivent être précisées au regard de la sécurité et de l’efficacité.

Le générique n’est pas la copie conforme de la spécialité référente dans sa présentation, des comprimés pouvant être remplacés par des gélules, ou dans la nature de l’excipient qui doit être mentionnée dans la notice destinée aux patients [2]. Le changement d’excipient peut occasionner des réactions allergiques plus ou moins sévères, notamment avec les formes orales des antibiotiques à usage pédiatrique. Les malades âgés en traitement chronique peuvent être désorientés par les changements d’aspect et de dosage de leurs médicaments habituels.

Droit de substitution

Les spécialités génériques sont inscrites au répertoire des groupes génériques qui paraît au Journal Officiel. Le principe actif y est désigné par sa dénomination commune internationale ou chimique (DCI) en associant la forme princeps et les différents génériques qui s’y rattachent, et en précisant la voie d’administration. Ce répertoire énumère également tous les excipients à effet reconnu et précise la nature de cet effet.

L’autorisation de mise sur le marché (AMM) peut être accordée à un générique, qui se présente sous une seule forme pharmaceutique ou pour un seul dosage, même si le médicament princeps existe sous des formes et dosages différents.

L’article L. 5125-23 du code de la santé publique précise que la prescription libellée en dénomination commune internationale est obligatoire pour les génériques. Le pharmacien a le droit de délivrer par substitution à la spécialité prescrite une spécialité générique du même groupe à condition que le prescripteur n’ait pas exclu cette possibilité. La substitution ne doit pas entraîner une dépense supplémentaire pour l’assurance maladie, supérieure à la dépense qu’aurait entraîné la délivrance de la spécialité générique la plus chère du groupe (Article L. 162-16 du code de la sécurité sociale). Cette possibilité de substitution a certainement contribué au développement de la vente des médicaments génériques.

Un développement modéré mais des économies certaines

Selon l’INSEE, la France a dépensé en 2009, 35,4 milliards d’euros de médicaments, et en 2007 la part des génériques représentait 10,4% en valeur de cette somme [3] .

En 2001, les génériques représentaient 16% des médicaments présentés pour remboursement aux caisses primaires d’Assurance Maladie [4]. Il y a une quinzaine d’années, la France était avec des ventes de génériques inférieures à 2% de l’ensemble du marché des médicaments remboursables, l’avant-dernier pays de l’OCDE en termes de développement des génériques.

Depuis, leur part dans ce marché a progressé, passant de 5,4% en 2000 à 22,6% en 2009 [5] .

Les médicaments génériques du répertoire étant en moyenne 26% moins chers en prix public que les princeps, représentent un potentiel d’économies important pour l’assurance maladie.

On a calculé que pour la seule année 2005, 420 millions d’euros auraient été économisés si les professionnels de santé avaient eu recours chaque fois que possible aux

génériques [6] . Depuis février 2006 le prix du générique doit être inférieur de 40% à celui du princeps.

En 2008, près d’une présentation remboursable sur deux et près d’une boîte de médicaments vendue sur cinq était un générique. Ils représentaient 11% des ventes, à comparer aux 20% observés en Allemagne et 26% au Royaume-Uni [7] .

La croissance du poste « médicaments» des comptes de l’Assurance Maladie n’a jamais été aussi faible, ce qui tient pour une large part aux génériques ainsi qu’aux baisses de prix des produits brevetés à fort volume [8] .Il faut encore citer en dépit de l’intérêt économique des génériques, les réticences des médecins et des malades à leur égard, l’excès des mentions d’interdiction de substitutions (NS) sur les prescriptions et la dérive des prescriptions vers un produit proche, breveté.

Pour assurer la progression des génériques, il a été instauré en 2003 le tarif forfaitaire de responsabilité (prix déterminant la base du remboursement) qui est calculé à partir du tarif des génériques pour tout un groupe de médicaments. Le surcoût du médicament spécifique est à la charge du patient ou de sa mutuelle. Pour les pharmaciens, la compensation est apportée par une augmentation de la marge bénéficiaire sur les génériques. Aux médecins généralistes, l’assurance maladie propose un contrat d’amélioration des pratiques individuelles (CAPI) qui consiste en une prime versée en fin d’année à ceux qui se conforment aux différentes recommandations, mais en réalité surtout versée à ceux qui prescrivent uniquement en DCI .

Les réticences

Malgré les garanties apportées par les instances officielles, un certain nombre de malades et de professionnels de santé ne font pas totalement confiance aux produits génériques. Aux USA, des pharmacologues de l’Université Harvard, à Boston, ont fait une enquête sur la perception des génériques par les médecins. L’étude finale a porté sur 506 médecins, dont 23% avaient une opinion négative quant à l’efficacité et 50% des doutes sur la qualité du produit. Un quart d’entre eux se refusaient à utiliser un médicament générique en première intention pour eux-mêmes ou leur famille [9] .

Contrastant avec cette mauvaise opinion la FDA a constaté qu’en 12 ans de pratique et après 2070 mesures, la différence de bioéquivalence entre produit princeps et produit générique ne dépassait pas 10% [10] . De son côté, l’AFSSAPS a contrôlé, entre 1999 et 2006,1658 spécialités dont 349 princeps et 1309 génériques. Le taux de non-conformité était de 6% pour les princeps et 9,6% pour les génériques, différence jugée non significative [11] .

La Commission nationale de pharmacovigilance a conclu à l’absence de problèmes de sécurité particuliers, liés à l’utilisation des médicaments génériques, tout en attirant l’attention sur la difficulté de substitution des médicaments à marge thérapeutique étroite par des génériques [12] . Il en est ainsi pour les antiépileptiques dont les valproates (DépakineR ), l’acide valproïque, la lamotrigine (LamictalR), les anti-coagulants, les hypoglycémiants, la thyroxine ou certains médicaments à visée cardiologique.

La bioéquivalence entre produit référent et générique ne signifie pas qu’il y a automatiquement une équivalence thérapeutique, en particulier lors de la substitution d’un générique par un autre. En pratique clinique, il a été observé pour les antibiotiques, avec certains génériques, une moindre efficacité et un délai d’action plus long. Cette donnée d’observation se trouve confirmée pour les formes injectables, par un certain nombre de travaux expérimentaux récents. Omar VESGA et coll. ont mis en évidence une différence d’efficacité de certains génériques de la vancomycine administrée par voie intraveineuse chez des souris infectées par un staphylocoque, en comparaison avec le princeps, malgré une équivalence pharmaceutique parfaite [13] . Cette différence d’efficacité est également observée avec le TargocidR sur des colonies de staphylocoques résistants [14] .

Le PlavixR est l’hydrogénosulfate de clopidogrel. Ses génériques sont à base d’autres sels, benzène sulfonate ou chlorhydrate. Ce changement de la nature du sel augmente la fluctuation de biodisponibilité et peut compliquer la substitution [15] . À cela s’ajoute l’avis du « Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) », de l’« European Medicine Agency (EMA) », à la suite de l’inspection d’un fabricant de clopidogrel, la Glochem Industries Ltd, dont l’usine se trouve à Visakhapatnam (Inde). Les défauts de fabrication constatés ont fait proposer le retrait des lots de médicaments contenant le générique incriminé.

Les médicaments anti-épileptiques génériques ont été l’objet de nombreuses controverses, impliquant des associations de malade. Une méta-analyse récente est en faveur d’une équivalence d’efficacité avec les spécialités princeps, tout en recommandant une grande prudence en cas de substitution [16]

Bonnes pratiques à haut risque

Les règles de bonnes pratiques dans la fabrication des médicaments génériques sont très coûteuses et certains fabricants n’hésitent pas à les contourner, aussi bien dans des pays émergents comme l’Inde, qu’au Canada, comme l’indique un cas rapporté concernant Apotex, premier laboratoire pharmaceutique du pays [17] .

En 2011, une journée thématique de l’Académie nationale de Pharmacie intitulée « Matières premières pharmaceutiques, Mondialisation et Santé publique » a fait le point, de façon remarquable, sur cette question: « D’une fabrication quasi locale des ingrédients entrant dans la composition des médicaments (principes actifs, excipients) ainsi que des médicaments eux-mêmes, avec un petit nombre d’acteurs bien identifiés et connus des autorités de santé, nous sommes passés à une dispersion planétaire et à une dissémination des chaînes de production et de distribution ». La délocalisation massive de la production des principes actifs pharmaceutiques de la France et de l’Europe s’est faite surtout vers l’Asie (Chine et Inde). Ces dernières années, l’arrivée de nouveaux pays au stade de développement, les BRIC (Brésil, Russie, Inde et Chine), le Mexique, la Turquie, a encore amplifié cette mondialisation. Le coût croissant de la recherche pour les produits innovants et la pression sur les coûts de fabrication ont eu pour conséquence des délocalisations d’autant plus nombreuses qu’il s’agissait de génériques. La synthèse des matières actives est passée de 3 à 4 étapes à une vingtaine d’étapes avec externalisation des sites de production et intervention de soustraitants.

La qualité des produits devient plus difficile à assurer et impose aux autorités compétentes des efforts importants en termes d’inspection sur place [18] .

En conclusion :

Les produits génériques permettent de faire des économies non négligeables, même si celles ci sont atténuées par la baisse des prix des médicaments princeps et le développement de formes princeps nouvelles, proches des génériques. Cette recherche du moindre coût et les critiques des médicaments portées par les media contribuent aux difficultés économiques des firmes pharmaceutiques nationales avec délocalisation des unités de production. Elle explique les pénuries épisodiques de médicaments qui sont acheminés en priorité, vers les pays commercialement les plus rentables.

La production délocalisée avec une multiplication de sous traitants rend les contrôles, sur place, très difficiles. Les vérifications pharmaceutiques sur le produit fini sont, alors, d’autant plus importantes que le marché des faux médicaments se développe considérablement, notamment en Chine. Le bénéfice retiré par les délinquants sur un an était identique à celui du trafic de drogues mais à moindre risque.

RECOMMANDATIONS

1- Promouvoir par une pédagogie appropriée, s’adressant aux patients comme aux médecins et aux pharmaciens, la prescription et la délivrance des médicaments génériques. Pour les génériques, les prescriptions sont obligatoirement rédigées en DCI, et il est souhaitable de disposer pour les médicaments princeps du DCI à côté du nom de spécialité. La demande de non substitution, médicalement justifiée, doit être obligatoirement respectée par le pharmacien. Son maintien est indispensable à une médecine personnalisée tenant compte des situations à risques.

2- Appliquer formellement les dispositions réglementaires de contrôle de qualité. S’il n’est pas possible aux pouvoirs publics français de contrôler la production sur place et, en particulier celle des matières premières, le contrôle régulier des produits finis importés doit être de règle. Ce contrôle doit s’étendre aux produits princeps dont la matière première est importée, dans les mêmes conditions que pour les génériques.

3- Rapprocher le plus possible la présentation du générique de celle du princeps aussi bien pour l’aspect extérieur, que par la mise à disposition des différents dosages utilisés, en évitant les excipients à effet notoire. En outre, il est souhaitable que, dans le cas des traitements chroniques, et des associations thérapeutiques, les patients puissent se procurer toujours la même marque de générique et donc que les pharmaciens disposent de l’ensemble des génériques sur le marché. Enfin, les génériques à marge thérapeutique étroite demandent à être utilisés avec prudence.

4- Appliquer les règles de la pharmacovigilance et de la pharmacoépidémiologie aux médicaments génériques de la même façon qu’aux médicaments référents.

5- Définir les principes actifs indispensables que la France doit avoir à sa disposition et donc les fabriquer sur son propre territoire pour faire face à toute rupture d’approvisionnement en accord avec les recommandations de l’Académie nationale de Pharmacie (18).

BIBLIOGRAPHIE

[1] AGENCE FRANCAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ Commission nationale de pharmacovigilance du 29 janvier 2008 in www.afssaps.fr

[2] AGENCE FRANCAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ- Addendum au compte rendu de la Commission nationale de pharmacovigilance du 15 mai 2006 in www.afssaps.fr

[3] AGENCE FRANCAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ- Décision du 11 juillet 2011 portant modification au répertoire des groupes génériques mentionné à l’article R. 5121-5 du Code de la Santé Publique in www.afssaps.fr

[4] GENERICAM. Les chiffres-clés des médicaments génériques remboursés par le Régime Général en 2000 et en 2001 in www.ameli.fr

[5] AGENCE FRANCAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ Commission nationale de pharmacovigilance du 12 juillet 2009 in www.afssaps.fr

[6] POINTS DE REPÈRE-CNAM. N° 2 – La progression des génériques au premier trimestre 2006 ; 2 août 2006 in www.ameli.fr

[7] DIRECTION DE LA RECHERCHE, DES ETUDES, DE L’EVALUATION ET DESSTATISTIQUES. Ministère de la Santé. Les dépenses de médicaments remboursables en ville en 2008. in www.sante.gouv.fr

[8] LE PEN CLAUDE- Communication personnelle

[9] SHRANK WK, LIBERMAN JM, FISCHER MA et al. Physician perception about generic drugs. Ann Pharmacother, 2011; 4: 31-80.

[10] FDA-Comparing generic and innovator drugs: a review of bioequivalence data from the United States Food and Drug Administration. Ann Pharmacother 2009; 43:, 1583-1597.

[11] MORISSON J. Génériques. La qualité en question. In www.pharmaceutique.com janvier 2009

[12] AGENCE FRANCAISE DE SÉCURITÉ SANITAIRE DES PRODUITS DE SANTÉ Commission nationale de pharmacovigilance- Compte rendu de la réunion du 16 mai 2006 in www.afssaps.fr

[13] VEGA O, AGUDELO M, SALAZAR BE- Generic Vancomycin products fail in vivo despite being pharmaceutical equivalents of the Innovator. Antimicrob Agents Chemother, 2010; 54: 3271- 3279.

[14] FUJIMURA S, FUSE K, TAKANE H et al.- Antibacterial effect of brand-name teicoplanin (Targocide) and generic products against clinical isolates of methicillin-resistant staphylococcus aureus. J Infect Chemother, 2011 ; 17 : 30-33

[15] Centre Régional de Pharmacovigilance et d’information sur les médicaments Limoges, 2010. in www.centres-pharmacovigilance.net

[16] KESSELHEIM AS, STEDMAN MR, BUBRICK EJ et al.-Seizure outcomes following the use of generic versus brand-name antiepileptic drugs : a systematic review and meta-analysis.Drugs,2010 ;70 (5) :605-21

[17] US FOOD AND DRUG ADMINISTRATION in www.fda.gov.

[18] ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE – Matières premières pharmaceutiques, Mondialisation et Santé publique. Recommandations de l’Académie nationale de Pharmacie et communiqué de presse Juin 2011. in www.acadpharm.org.

NOTE IMPORTANTE :

Depuis la rédaction de ce rapport, la loi du 21 décembre 2011 a introduit certaines modifications pour les médicaments génériques, dont il importe de tenir compte. L’inscription au répertoire des spécialités génériques se fait désormais, après avis du Directeur général de la nouvelle Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, qui remplace l’AFSSAPS. Il est maintenant possible pour la spécialité générique, de copier l’apparence et la texture de son princeps, ce qui répond à l’une de nos recommandations.

DECLARATION D’INTERÊT

L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêt en relation avec ce rapport.

L’Académie, saisie dans sa séance du mardi 14 février 2012, a adopté le texte de ce rapport par 50 voix pour, 10 voix contre et 10 abstentions.

Pour copie certifiée, conforme,

Le Secrétaire perpétuel,

Professeur Raymond ARDAILLOU

Fluor

Dr A. DELAMARE Chirurgien dentiste / Odontologie pédiatrique / annedelamare1953@yahoo.fr

Mots clefs : interface émail milieu buccal / protection fluorée

Email et carie.

L’émail, d’origine épithéliale, est le tissu le plus minéralisé de l’organisme ; les cristaux d’apatite constituent 96 % de son poids. Contrairement aux apparences, ce n’est pas une structure inerte et impénétrable. A l’échelle microscopique Il présente un aspect microporeux qui offre des voies de diffusion le long de la gaine des prismes qui forment sa structure. Une investigation plus poussée permet de distinguer la présence des composants suivants:

des précurseurs de l’hydroxyapatite
des cristaux apatitiques de phosphate de calcium de composition proche de l’hydroxyapatite
du matériel organique au niveau de la gaine des prismes
des fluoroapatites
des hydroxyapatites fluorées
des impuretés: carbonate, apatites carbonatées, magnésium adsorbé
du dihydrate de diphosphate de calcium
du phosphate d’octocalcium

La dent jeune qui vient de faire son éruption n’a pas atteint son degré de minéralisation définitif. Elle présente une surface amélaire plus poreuse que la dent mature. Par ailleurs, la densité minérale varie d’un endroit à l’autre d’une même dent: l’émail cervical est moins dense que l’émail occlusal. Au contact du milieu buccal, la surface de l’émail subit une maturation post éruptive qui dépend du pH et des ions minéraux (calcium et phosphate) présents dans les fluides buccaux. On observe une succession de cycles de déminéralisation et de reminéralisation qui aboutissent, dans des conditions normales, à une diminution des porosités et des irrégularités de surface. Il faut remarquer que du fait de sa structure poreuse, l’émail jeune est plus sensible aux acides produits par la glycolyse bactérienne.

Lorsque la dent a atteint sa maturité, les échanges se poursuivent tout au long de la vie entre la surface de l’émail et les ions présents dans les fluides buccaux. Le pH ainsi que les concentrations en calcium et en phosphate modulent ces échanges. A pH 7 il suffit d’un nombre réduit d’ions calcium pour maintenir la stabilité des phases de phosphate de calcium de l’émail. Plus le pH diminue, plus il faut d’ions calcium pour empêcher la déminéralisation des apatites. Le pH 5.5 est la valeur critique en dessous de laquelle la dissolution de l’hydroxyapatite est irréversible. Il en résulte une fuite du calcium et du phosphate dans l’environnement de la dent. Le pH de 5.5 n’altère pas les fluoroapatites qui commencent à se dissoudre lorsque le pH atteint 4.6.

La lésion carieuse initiale se traduit donc par une rupture d’équilibre du cycle déminéralisation-reminéralisation de la surface amélaire.

Déminéralisation : les ions minéraux sont perdus par l’émail (le pH diminue et le milieu buccal ne fournit pas suffisamment d’ions de remplacement).

Reminéralisation : les ions minéraux précipitent sur l’émail (ils sont présents en quantité suffisante dans les fluides buccaux et le pH reste au-dessus du seuil critique de dissolution des apatites).

La carie débute en sub-surface de l’émail par un élargissement des espaces inter-cristallins et une dissolution des cristaux d’apatite sous l’action des acides produits par les bactéries. Macroscopiquement cela se traduit par une tache blanche. La dissolution s’opère le long des limites des prismes au niveau des gaines qui favorisent la diffusion des acides. La progression de la lésion se fait toujours à l’avant des bactéries. A ce stade, la carie est réversible si les fluides buccaux apportent à la surface de l’émail suffisamment d’éléments minéraux sous forme de phosphate de calcium. La lésion peut être arrêtée mais la reminéralisation complète est exceptionnelle; il persiste une sub-surface déminéralisée en-dessous d’une surface minéralisée.

Dans le cément moins minéralisé que l’émail l’évolution de la carie est plus rapide.

La surface de l’émail peut également s’enrichir en phases de phosphate de calcium fluoré plus résistant aux acides. Le fluor joue donc un rôle non négligeable dans la prévention des caries. Il participe également au renforcement de la densité minérale de la dent lors de son édification.

Il existe trois modes d’administration du fluor:

Ingestion de comprimés fluorés
Application topique sur les surfaces dentaires
Apport par les dentifrices.

Fluor et voie orale.

Le fluor ingéré sous forme de comprimés est destiné à s’incorporer dans les cristaux d’apatite pendant l’amélogénèse afin d’accroître leur densité et d’assurer une meilleure protection contre la carie. Cependant, cette prévention est plus apparente que réelle. Si l’hygiène buccale est défectueuse et l’alimentation riche en sucres raffinés, rien ne pourra arrêter le développement de la plaque dentaire et la progression de la carie.

La voie générale a pour but de former des fluoro apatites  et des fluoro hydroxy apatites.

Avant toute prescription, il est essentiel de faire un bilan fluoré afin d’éviter la fluorose.

Rappelons que le fluor est présent dans les aliments: eau, thé vert, saumon, épinards et salade.

Pour les eaux de boisson, les concentrations sont très variables selon les sources. Enfin, le fluor peut être ajouté aux aliments. En France, seul le sel peut être supplémenté en fluor.

Prescriptions recommandées en l’absence d’apport fluoré par les aliments:

De 6 à 24 mois

sans sel fluoré: 0.05 mg / Kg / jour

avec sel fluoré: 0.025 mg / Kg / jour

De 2 à 4 ans

0.05 mg / Kg / jour

De 4 à 8 ans

de 0.05 à 0.075 mg / Kg / jour

Le surdosage entraîne une fluorose dont la gravité dépend du degré d’intoxication. Le premier signe est une tache blanche de l’émail. L’aggravation se traduit par un émail crayeux qui se clive. A un stade plus avancé, l’émail est absent et la morphologie coronaire est atypique. Enfin, l’intoxication peut avoir des conséquences graves; la dose létale est de 15 mg / Kg chez l’enfant et de 32 à 64 mg / Kg chez l’adulte.

Les instances européennes déconseillent l’apport fluoré par voie orale entre 0 et 6 mois.

Pour les eaux de boisson, les concentrations recommandées sont comprises entre 0.7 mg/l et 1.3 mg/l

Le fluor incorporé dans l’émail par voie systémique n’est pas suffisant pour protéger efficacement les surfaces lors des phases de déminéralisation. Le fluor présent à l’interface émail-milieu buccal est plus efficace dans le processus de reminéralisation.

Fluor en application topique

Le fluor utilisé en application topique a une triple action:

Inhibition de la déminéralisation de l’émail par les acides
Perturbation de la croissance et du métabolisme des bactéries cariogènes
Activation de la précipitation de cristallites fluorés sur les surfaces de l’émail.

On utilise des préparations contenant du fluorure de sodium et du fluorure de calcium. L’application s’effectue après détartrage et séchage des surfaces à protéger. Le produit est appliqué en couche mince à l’aide d’un pinceau ou d’une boulette de coton. La prophylaxie est effectuée tous les 6 mois. Il est admis que la diminution des indices carieux dans les pays industrialisés est due à l’utilisation du fluor topique.

Avec ce type d’apport fluoré on évite le surdosage tout en obtenant la meilleure cario-prophylaxie.

Application topique après radiothérapie orofaciale

Il est souhaitable que les patients ayant subi une radiothérapie dans la zone orofaciale utilisent le fluor topique quotidiennement. Cette application, dont la durée est de cinq minutes, vise à contrecarrer les effets indésirables des irradiations sur les glandes salivaires, l’odonte et le parodonte. Elle est quotidienne et prescrite à vie. Elle assure une protection efficace face à l’hyposialie et l’acidité . Cette application doit obligatoirement être réalisée à l’aide d’un support, à savoir une gouttière souple réalisée à partir d’un moulage en plâtre. On utilise essentiellement un gel fluoré sur-dosé sauf chez l’enfant car le risque d’ingestion est trop dangereux (fluorose). La molécule utilisée est un mélange de fluorure de sodium et de bifluorure d’ammonium.

Chez l’enfant, on pourra adapter cette prescription avec un dentifrice dont la concentration en fluor est plus élevée que la norme recommandée. S’il a entre six et dix ans, on pourra substituer l’application par un rinçage quotidien avec une solution fluorée. La gouttière et la cavité buccale seront soigneusement rincées en fin d’application.

Fluor et dentifrices.

Il existe deux types de molécules fluorées incorporées dans les dentifrices:

Les molécules inorganiques:

fluorure de sodium (Na F)
fluorure d’étain (Sn F2)
monofluorophosphate de sodium (Na2 F PO3)

Les molécules organiques:

fluorures d’amines (Am F297)
fluorhydrate de nicométhanol

Il n’a pas été démontré de différence notable entre l’efficacité clinique des molécules organiques et inorganiques.

Dosage des dentifrices

Les dentifrices n’offrent pas de risque de toxicité mais l’allergie est possible. Jusqu’à 10 ans, l’enfant avale 44 % de son dentifrice; c’est pourquoi il existe différents dosages en fluor.

Les dentifrices qui bénéficient d’une AMM ont 3 sortes de dosages

pour l’enfant 250 ou 600 ppm
pour l’adulte 2500 ppm

Les dentifrices hors AMM ont une concentration maximale de 1500 ppm

Les directives européennes conseillent les dosages suivants pour les dentifrices fluorés:

2 à 6 ans: 450 ppm
après 6 ans: 1250 ppm

Il n’a pas été prouvé que l’efficacité prophylactique est proportionnelle à la concentration en fluor. Des études comparatives entre l’utilisation de pâtes dosées à 1000, 1500 et 2500 ppm n’ont pas permis de déterminer quel dentifrice offrait la meilleure protection face à la carie.

En France de nouvelles recommandations ont été émises, faisant suite à des directives européennes. Elles s’accordent pour promouvoir le brossage à l’aide d’un dentifrice fluoré dosé à 500 ppm dès l’apparition des premières molaires temporaires et de réserver l’utilisation systémique du fluor aux patients à haut risque carieux après un bilan sur l’apport fluoré.

Bibliographie

Backer-Dirks O. Posteruptive changes in dental enamel. J Dent Res. 45:503-511. 1966.

Margolis HC, Mrens EC. Physicochemical perspectives in the mechanism of systemic and topical fluorides. J Dent Res. 69:606-613. 1990.

Nanci A. Amélogénèse: formation et structure de l’émail p 43-57; in Goldberg M: Manuel d’histologie et de biologie buccale. Editions Masson Paris 1989.

Schraeder H. Histopathologie des structures dentaires p 73. Editions CDP Paris 1987.

Triller M, Sommermater J, Clergeau-Guérithault S. Fluor et prévention de la carie dentaire. Editions Masson Paris 1992.

Prophylaxie de l’endocardite infectieuse

Recommandations des sociétés suivantes:

European society of clinical microbiology and infectious diseases / International society of chemotherapy for infection and cancer / European society of cardiology / Société de pathologie infectieuse de langue française

Quels sont les patients à risque d’endocardite infectieuse ?

-patients porteurs d’une valve cardiaque artificielle

-patients avec des antécédents d’endocardite infectieuse

-patients atteints d’une cardiopathie congénitale:

*cardiopathie congénitale cyanogène non traitée ou partiellement traitée par chirurgie

*cardiopathie congénitale traitée par chirurgie depuis moins de 6 mois

*persistance d’un défaut résiduel après l’implantation de matériel prothétique intra cardiaque

Quelles sont les procédures dentaires à risque ?

Les actes invasifs sanglants y compris les traitements endodontiques

Quelle prophylaxie antibiotique ?

une seule prise 30 à 60 minutes avant l’intervention
allergie antibiotique adulte enfant
absence d’allergie
à la pénicilline ou à l’ampicilline
amoxicilline ou ampicilline 2 g po ou IV 50 mg/Kg po ou IV
allergie
à la pénicilline ou à l’ampicilline
clindamycine 600 mg po ou IV 20 mg/Kg po ou IV

Antibiotiques et résistances bactériennes

Résistance bactérienne individuelle induite par une antibiothérapie de première intention : revue systématique et méta analyse

Résumé d’une étude publiée par le British Medical Journal.
Références :
BMJ 2010 ;340 :c2096
Auteurs : Ceire Costelloe, research associate, Chris Metcalfe, senior lecturer in medical statistics, Andrew Lovering, consultant clinical scientist, David Mant, professor of general practice, Alastair D Hay, consultant senior lecturer in primary health care.
Titre original: Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients:
systematic review and meta-analysis.

La progression des résistances bactériennes constitue un problème de santé publique majeur, aggravé par la pénurie de nouveaux agents anti-infectieux. Il en résulte que certaines infections, auparavant mineures, deviennent de plus en plus difficiles à traiter. L’utilisation inappropriée des antibiotiques favorise l’apparition de ces résistances. Des initiatives nationales et internationales tentent de promouvoir le bon usage des antibiotiques. Pour que ces démarches aient un impact sur les prescripteurs il faut apporter la preuve scientifique que, chez chaque patient, la prise d’antibiotique génère des résistances.

Les modes de prescription antibiotique en première intention varient considérablement d’un pays à l’autre et dans un même pays. Il serait théoriquement possible de réduire les excès mais on se heurte fréquemment à un refus. Le patient ignore souvent tout des résistances et pense qu’il guérira plus vite grâce aux antibiotiques. Le praticien estime que la résistance consécutive à l’antibiothérapie de première intention est purement théorique ou négligeable. Le clinicien considère également que les conclusions des études conduites sur des populations ne s’appliquent pas à son malade. Il est donc nécessaire de démontrer que, chez chaque patient, la prise d’antibiotique fait apparaître des germes résistants.

Les sources documentaires de la méta analyse proviennent de l’interrogation des bases de données suivantes : Medline, Embase et Cochrane.
A partir de mots clés, les auteurs ont listé 4373 publications mais n’en ont retenu que 24 pour la pertinence de leurs résultats.

Les auteurs démontrent que lorsqu’un patient est traité par une antibiothérapie de première intention pour une infection respiratoire ou urinaire, les bactéries développent systématiquement une résistance à l’encontre de l’antibiotique prescrit. Le degré de résistance est maximum pendant les deux mois qui suivent la prise de l’antibiotique puis il décroît progressivement sur une période de un an.
La méta analyse montre également que le degré de résistance est proportionnel à la durée du traitement antibiotique et au nombre de périodes de prescription. Par contre, le degré de résistance n’est pas lié au type d’antibiotique prescrit.
Les patients traités par antibiothérapie deviennent une source de germes résistants transmissibles à d’autres personnes ce qui induit inévitablement un accroissement des prescriptions de seconde intention au sein de la population générale.

Enfin, les auteurs concluent ainsi :
Ce que l’on savait.
Au niveau mondial, la majorité des antibiotiques prescrits le sont en première intention.
De nombreux pays ont réduit leur consommation antibiotique mais il persiste encore de grandes variations d’un pays à l’autre
Beaucoup de praticiens et de patients pensent que la résistance bactérienne n’est pas un motif de réduction de la consommation antibiotique.
Ce que l’on doit retenir de cet article.
L’antibiothérapie de première intention délivrée pour une infection urinaire ou respiratoire induit chez chaque patient une résistance bactérienne.
L’antibiothérapie de première intention entraîne une résistance bactérienne qui peut persister pendant 12 mois
Plus le nombre et les durées de prescriptions antibiotiques sont élevés, plus le patient est porteur de bactéries résistantes.