Pharmacovigilance

Définition.

La pharmacovigilance est l’ensemble des techniques d’identification,  d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments ou produits mis sur le marché à titre onéreux ou gratuit.

En pratique, la pharmacovigilance s’exerce sur tout médicament dès sa commercialisation après l’obtention de son autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette veille sanitaire est indispensable car la mise en évidence des effets indésirables au cours des essais cliniques est limitée notamment par la taille de l’échantillon, la durée des expérimentations et la méconnaissance de la tolérance du médicament dans les « conditions normales d’utilisation ».

Réglementation.

De nombreux articles du code de la santé publique définissent les règles de la pharmacovigilance:

« Effet indésirable »: réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique, ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit.

« Effet indésirable grave »: effet indésirable létal ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale.

« Effet indésirable inattendu »: effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit.

« Mésusage »: une utilisation non conforme aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit.

« Abus »: un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives

« Études de sécurité après autorisation de mise sur le marché »: une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux dispositions de l’autorisation de mise sur le marché, dans le but d’identifier ou de quantifier un risque relatif à la sécurité d’emploi d’un médicament autorisé.

Obligations.

Tout médecin, chirurgien dentiste ou sage femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu, susceptible d’être du à un médicament ou produit mentionné à l’article R 5121-150, qu’il l’ait ou non prescrit, doit faire une déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance.

Tout pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d’être du à un médicament ou produit mentionné à l’article R 5121-150 qu’il a délivré doit le déclarer aussitôt au centre régional de pharmacovigilance (CRPV).

Tout professionnel de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le CRPV.

A noter que le praticien est tenu de notifier et que tout manquement à cette obligation le rend passible d’une amende de 3 750 euros (article L 51421-6).

Organisation.

Niveau régional.

Le système français repose sur un réseau régional de 31 centres de pharmacovigilance qui sont chargés de recueillir, valider et transmettre les observations d’effets indésirables à l’Agence Nationale de Sécurité du  Médicament et des produits de Santé (ANSM) ex  Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS).

De plus, ces centres assurent les missions d’information et de conseil des praticiens de leur secteur géographique d’intervention, d’expertise au moment de la réalisation des enquêtes à la demande des autorités, de contribution au développement des connaissances sur les méthodes de pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables.

Chaque entreprise ou organisme exploitant un médicament ou un produit de santé dispose en permanence des services d’un médecin ou pharmacien responsable de pharmacovigilance. L’identité et la qualité de cette personne sont communiqués à l’ANSM dès sa nomination. Cette personne est tenue d’informer directement les autorités compétentes en cas de problème.

Niveau national.

Comité technique de pharmacovigilance.

Il s’agit d’un groupe de travail chargé de préparer les travaux de la commission nationale de pharmacovigilance (CNPV). Il est constitué d’un représentant de chacun des CRPV et des membres de droit de la CNPV.

Commission nationale de pharmacovigilance.

Elle siège auprès de l’ANSM et a pour mission d’évaluer les informations sur les effets indésirables, de proposer des enquêtes et et travaux qu’elle estime utiles à l’exercice de la pharmacovigilance et de donner un avis au directeur général de l’ANSMsur les mesures à prendre (suspension, retrait, mise en garde..) afin de faire cesser les incidents et accidents qui se sont révélés liés à l’emploi des médicaments et produits. Le ministre chargé de la santé peut demander l’avis de la commission sur toute question ayant trait au domaine de compétence de cette commission.

Dans la pratique les déclarations sont à établir sur un formulaire spécifique qui permettra d’une part de garantir au patient le respect du secret médical et d’autre part d’évaluer par le centre régional la relation entre la prise médicamenteuse et l’effet indésirable rapporté.

Les 31 centres régionaux de pharmacovigilance

Province :

Amienspharmacovigilance@chu-amiens.fr02 22 45 54 10
Angers
pharmacovigilance@chu-angers.fr02 41 35 45 54
Besançonpharmacovigilance@chu-besançon.fr03 81 21 83 99
Bordeauxpharmacovigilance@pharmaco.u-bordeaux2.fr05 56 98 16 07
Brestcrpv.brest@chu-brest.fr02 98 34 79 75
Caenpharmacovigilance@chu-caen.fr02 31 06 46 72
Clermont-Ferrandpharmacovigilance@chu-clermontferrand.fr04 73 75 48 31
Dijonpharmacovigilance@chu-dijon.fr03 80 29 37 42
Grenoblepharmacovigilance@chu-grenoble.fr04 76 76 51 45
Lillecrpv@chru-lille.fr03 20 96 18 18
Limogespharmacovigilance@chu-limoges.fr05 55 05 67 43
Lyonthierry.vial@chu-lyon.fr04 72 11 69 97
Marseillemarie-josphe.jean-pastor@ap-hm.fr04 91 74 75 60
Montpellierpharmacovigilance@chu-montpellier.fr04 67 33 67 57
Nancycrpv@chu-nancy.fr03 83 85 27 60
Nantespharmacovigilance@chu-nantes.fr02 40 08 40 96
Nicepharmacovigilance@chu-nice.fr04 92 03 47 08
Poitierspharmaco.clin@chu-poitiers.fr05 49 44 44 53
Reimspharmacovigilance@chu-reims.fr03 26 78 77 80
Rennespharmacovigilance@chu-rennes.fr02 99 28 43 63
Rouenpharmacovigilance@chu-rouen.fr02 32 88 90 79
Saint-Etiennepharmacovigilance@chu-st-etienne.fr04 77 12 77 37
Strasbourgpharmacovigilance@chru-strasbourg.fr03 88 11 64 80
Toulousepharmacovigilance.toulouse@cict.fr05 61 25 51 12
Tourscrpv@chu-tours.fr02 47 47 37 37

Paris, Île de France

Paris HEGP crpv.hegp@egp.aphp.fr 01 56 09 39 88
Paris Henri Mondor pharmacovigilance.henri-mondor@hmn.aphp.fr 01 49 81 47 00
Paris Fernand Widal pharmacovigilance.fwd@lrb.ap-hop-paris.fr 01 40 05 43 34
Paris Pitié-Salpétrière pharmaco.vigilance@psl.aphp.fr 01 42 16 16 79
Paris saint Antoine michel.biour@chusa.jussieu.fr 01 43 47 54 69
Paris Saint Vincent de Paul pvigilance.bavoux@svp.ap-hop-paris.fr 01 40 48 82 13

Grille AGGIR

Le modèle AGGIR permet d’apprécier le degré d’autonomie de la personne âgée à domicile ou en institution. Ce modèle classe les individus en 6 Groupes Iso Ressources (GIR) définis comme suit:

GIR 1 correspond aux personnes âgées confinées au lit ou au fauteuil, dont les fonctions intellectuelles sont gravement altérées, et qui nécessitent une présence indispensable et continue d’intervenants. Dans ce groupe se trouvent les personnes en fin de vie.

GIR 2 comprend deux groupes de personnes âgées:
-celles qui sont confinées au lit ou au fauteuil, dont les fonctions intellectuelles ne sont pas totalement altérées et qui nécessitent une prise en charge pour la plupart des activités de la vie courantes
-celles dont les fonctions mentales sont altérées mais qui ont conservé leur capacité de se déplacer (souvent dénommées les « déments ambulants »).

GIR 3 correspond aux personnes âgées ayant conservé leurs fonctions intellectuelles, partiellement leur capacité à se déplacer mais qui nécessitent plusieurs fois par jour des aides pour leur autonomie corporelle. De plus, la majorité d’entre elles n’assurent pas seules l’hygiène de l’élimination tant anale qu’urinaire.

GIR 4 comprend deux groupes de personnes:
-celles qui n’assument pas seules leur transfert mais qui, une fois levées, peuvent se déplacer à l’intérieur du logement. Elles doivent parfois être aidées pour la toilette ou l’habillage. La grande majorité d’entre elles s’alimente seule.
-celles qui n’ont pas de problèmes pour se déplacer mais qu’il faut aider pour les activités corporelles ainsi que les repas.

GIR 5 correspond aux personnes qui assurent seules leurs déplacements à l’intérieur du logement, s’alimentent et s’habillent seules. Elles nécessitent une aide ponctuelle pour la toilette, la préparation des repas et le ménage.

GIR 6 regroupe toutes les personnes qui n’ont pas perdu leur autonomie pour les actes discriminants de la vie courante.

Gériatrie / soins chirurgicaux

Au premier janvier 2016, les français de plus de 65 ans représentaient 19 % de la population avec une espérance de vie de 85 ans pour les femmes et 79 ans chez les hommes. Le vieillissement s’accroît régulièrement en raison de l’amélioration de la qualité de vie et des progrès de la médecine. Il en résulte deux défis majeurs pour notre société:

  1. Le déséquilibre entre les actifs qui financent la protection sociale et l’ensemble des personnes protégées.
  2. Le maintien de conditions de vie acceptables pour les gens âgés, souvent confrontés à la solitude et à la maladie.

Pathologies buccales.

Des facteurs locaux et généraux sont à l’origine du syndrome de bouche sèche [Cibirka et coll. 1997] et du développement des germes pathogènes. La composition de la flore buccale et les mécanismes qui assurent son équilibre sont encore mal appréhendés. Cependant, il est établi que la conservation de la santé bucco dentaire est liée à l’hygiène et à la sécrétion de salive [Crow et Ship 1995] qui agit par son action mécanique de nettoyage, ses propriétés immunitaires et son pouvoir tampon.

Principales étiologies des pathologies buccales de la personne âgée:

Absence d’hygiène avec dépôt de plaque et de tartre.

Syndrome de Gougerot Sjogren. Cette maladie auto immune agresse le parenchyme des glandes exocrines et provoque le tarissement de leurs sécrétions. Le syndrome est qualifié de primaire lorsqu’il se limite à la bouche et aux yeux. S’il est associé à une autre maladie auto immune (polyarthrite rhumatoide, lupus erythémateux disséminé, sclérodermie) il est dit secondaire. Outre la sensation de brûlure buccale, l’hyposialie contribue au développement des bactéries pathogènes [Najera et coll. 1997].

Hyposialie ou asialie dont les causes sont multiples:

  • Sénescence des glandes salivaires
  • Effet iatrogène d’une radiothérapie
  • Effets secondaires de certains médicaments [Streckfus 1995] [Brown et coll. 1997]
  • Psychotropes
  • Anti HTA.
  • AINS
  • Anti parkinsoniens anti cholinergiques

Déséquilibre endocrinien:le diabète insulino dépendant favorise la perte de l’attache épithéliale [Firatli 1997] et la prévalence des caries.

Déficit immunitaire quel que soit son origine.

Carences en fer, vitamines B 12, B 1 et B 6.

Facteurs psychogènes[Humphris et coll. 1996]

  • Stress
  • Dépression
  • Anxiété
  • Douleur somatique
  • Facteurs locaux
  • Allergie au nickel, au cobalt , au mercure ou à la résine

Soins chirurgicaux.

L’éradication des foyers infectieux d’origine dentaire est indispensable chez ces patients affaiblis. Les médecins insistent sur la nécessité des extractions pour prévenir le risque de greffe bactérienne sur un organe vital.

Doit-on prescrire des antibiotiques ?

Cette prescription est réservée aux patients qui présentent un risque infectieux réel [Okabe et coll. 1995] [Pallasch 1997]:

  • Risque d’endocardite bactérienne:
  • Valves cardiaques artificielles
  • Passé d’endocardite
  • Malformation cardiaque congénitale
  • Arthropathie inflammatoire:
  • Arthrite rhumatoide
  • Lupus erythémateux disséminé
  • Diabète insulino dépendant
  • Porteurs de prothèses internes.
  • Immunodépression

La posologie est adaptée au type d’intervention: [Felpel 1997] [ADA 1997]

  • Pour une ou plusieurs extractions réalisables en une seule séance, il est prescrit une dose flash de 2g d’amoxicilline une heure avant l’intervention:
  • En cas d’intolérance à la pénicilline, on peut délivrer dans les mêmes conditions 1g de pristinamycine
  • Si deux ou trois séances de chirurgie sont nécessaires l’antibiotique est prescrit pendant 8 jours de la veille de l’intervention au lendemain de la dernière extraction selon la posologie suivante:
  • Amoxicilline: 2g / 24 heures
  • Pristinamycine 2g / 24 heures.

Prémédication sédative .

Chez les sujets particulièrement anxieux ou agités, il est prescrit 100 mg d’hydroxyzine une heure avant l’intervention.

Outre ses propriétés anxiolytiques, l’hydroxyzine présente d’autres avantages: sa demi vie est courte et il a une action anti histaminique, anti arythmique et anti émétique.

Vaso constricteurs.

Les vaso constricteurs permettent de ralentir la résorption de l’anesthésique, d’augmenter la durée de l’analgésie et de réduire le saignement. Cependant, leur utilisation est soumise à certaines restrictions qui sont précisées par le médecin hospitalier.

Rappelons l’action des cathécolamines (adrénaline, nor adrénaline) sur les récepteurs adrénergiques.

On distingue deux groupes de récepteurs adrénergiques : alpha et béta, qui se subdivisent chacun en deux sous groupes. Les agents qui activent ces récepteurs sont dits agonistes, ceux qui s’opposent à l’interaction de l’agoniste et du récepteur sont appelés bloquants ou antagonistes.

Réponses des récepteurs alpha et béta après stimulation adrénergique :

Alpha 1 Alpha 2 Béta 1 Béta 2
-Vaso constriction -inhibition de la libération de nor adrénaline par les nerfs adrénergiques

-inhibition de la libération d’acétylcholine par les nerfs cholinergiques

-inhibition de la lipolyse dans les adipocytes

-inhibition de la sécrétion d’insuline

-stimulation de l’agrégation plaquettaire

-vaso constriction dans quelques terrritoires vasculaires

-stimulation de la fréquence et de la contractilité cardiaque

-lipolyse

-vaso dilatation

-broncho dilatation

Les béta bloquants sont utilisés dans le traitement de l’hypertension, de l’angor et des arythmies. Les non cardio sélectifs inhibent les récepteurs béta 1 et 2 ; les cardio sélectifs uniquement les béta 1. L’intérêt de ces derniers est de ne pas bloquer l’action vaso dilatatrice des béta 2 qui compense la vaso constriction induite par les récepteurs alpha.

Pour les malades adressés en consultation d’odontologie gériatrique, les pathologies cardiaques et hypertensive sont en général bien stabilisées par les traitements et leur existence ne contre indique pas l’utilisation d’un vaso constricteur. C’est le stress de l’acte qui peut induire une réaction adrénergique d’origine endogène susceptible de provoquer un accident cardio vasculaire. La mise en confiance et la prémédication permettent de prévenir ce risque.

Chez les diabétiques insulino dépendants ou non insulino dépendants stabilisés, il est conseillé d’utiliser plutôt la nor adrénaline qui a un effet hyperglycémiant moindre que celui de l’adrénaline.

Pour les traitement psychiatrique, le tableau suivant rappelle les précautions à prendre avec les vaso constricteurs [Wynn 1997] [Goulet et coll. 1998]:

traitements psychiatriques

utilisation de l’adrénaline

utilisation de la nor adrénaline

anti dépresseurs tricycliques imipraminiques pas plus de 0,05 mg par anesthésie (deux cartouches adrénalinées au 1/100 000°)

risque de crise hypertensive et d’arythmie cardiaque

non

risque de crise hypertensive

anti dépresseurs inhibiteurs de la mono amine oxydase (IMAO)

oui

oui

anti dépresseurs non imipraminiques, non IMAO:

ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine)

oui

oui

neuroleptiques: phénotiazines et dérivés

non

risque d’hypotension et de troubles de la conduction cardiaque

non

risque d’hypotension et de troubles de la conduction cardiaque

Hémostase.

Pour dépister le risque hémorragique et surveiller les malades sous anti coagulants, 4 examens sont réalisables en première intention:

  • numération des plaquettes: normale=150 000 à 500 000 / mm3
  • en dessous de 50 000 / mm3 il y a hémorragie
  • temps de saignement: normale= 2 à 4 minutes (méthode de Duke)
  • coagulation; voie extrinsèque: temps de Quick ou taux de prothrombine:
  • une valeur de 40 % permet l’intervention.
  • coagulation; voie intrinsèque: temps de céphaline activé (TCA) ou temps de céphaline kaolin (TCK):

1,5 fois le temps du témoin permet l’intervention.

Anesthésie.

Avant l’injection d’anesthésique, il est procédé à un rinçage de la bouche à l’aide d’une solution de gluconate de chlorhexidine afin de réduire la concentration en germes buccaux [De Paola et coll. 1996].

L’anesthésique utilisé est l‘articaine ou la mepivacaine avec ou sans vaso constricteur selon les critères définis précédemment.

Un test d’aspiration permet de vérifier que la solution anesthésique n’est pas injectée dans un vaisseau.

Suture.

Après une extraction l’hémostase est assurée par compression. Chez les sujets âgés atoniques qui présentent une béance labiale, il est difficile d’obtenir cette coopération élémentaire. La suture des berges gingivales ou, si elle est techniquement impossible, la mise en place dans l’alvéole d’une éponge hémostatique s’avère nécessaire.

Prescriptions en post opératoire.

Les antalgiques sont délivrés en une seule prise après l’intervention:

-Paracétamol: 1 g. Cette prise unique permet d’éviter l’installation d’un cycle inflammation-douleur [Gordon et Dionne 1997]. Le paracétamol est bien toléré et n’interfère pas avec les autres thérapeutiques médicamenteuses.

Afin de respecter l’intégrité du caillot, les bains de bouche sont pratiqués 24 heures plus tard. Il est préférable de prescrire des spécialités à large spectre:

-Hexetidine ou chlorhexidine dans une solution contenant de l’alcool;

-En cas de bouche sèche, chlorhexidine dans une solution sans alcool

Conclusion.

Les soins dentaires font partie de la prise en charge globale des personnes âgées dépendantes. Les thérapeutiques sont adaptées à chaque cas en fonction de l’état général, de la motivation du patient et des possibilités de maintenance après les soins [Carlson et Kamen 1997].

Bibliographie.

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Les unités

Pour les substances dissoutes dans les liquides biologiques (sang, liquide céphalo rachidien, salive), l’unité de norme est la mole.

La quantité en moles d’une substance s’obtient en divisant son poids exprimé en grammes par sa masse moléculaire.

Les activités enzymatiques sont exprimées en Unités Standard Internationales (USI) ou Unités Internationales (UI). Une USI vaut 1 mole/seconde et une UI 1 millimole/minute.

Les résultats ne doivent pas comporter plus de trois chiffres ce qui limite à 999 les chiffres supérieurs à l’unité et à 0,01 ceux qui y sont inférieurs. Pour les valeurs sortant de ces limites on utilise les préfixes de 10 -12 à 10 12

 

Facteur

Préfixe

Symbole

10-12

pico

p

10-9

nano

n

10-6

micro

µ

10-3

milli

m

10-2

centi

c

10-1

deci

d

101

deca

da

102

hecto

h

103

kilo

k

106

mega

M

109

giga

G

1012

tera

T